Entrenamiento de la Zona 2 para la longevidad: beneficios y cómo comenzar

La Zona 2 se ha convertido en la receta más de moda en longevidad: de tres a cuatro horas a la semana a un ritmo conversacional, vendida como la intervención única de mayor retorno disponible.

Context se encuentra en nuestras marcas distintivas del envejecimiento explicador, nuestro guía de suplementos para la longevidad y la gama suplementos antienvejecimiento ; para conocer los compuestos que se combinan con mayor frecuencia junto con el entrenamiento, consulte Beneficios, efectos secundarios y dosis de NMN, el NMN complementa la colección y NMN Pro 1000.

La mayor parte del caso de la Zona 2 es defendible. Una parte no lo es, y es la parte que casi nadie menciona: el ensayo aleatorio más grande jamás realizado sobre la intensidad del ejercicio y la mortalidad en adultos mayores comparó el entrenamiento continuo moderado con las pautas nacionales de actividad durante cinco años, y el entrenamiento moderado no salió adelante.

Qué es realmente la Zona 2

La fisiológica definición

Zona 2 no es simplemente "cardio fácil". Describe un estado metabólico específico: la intensidad más alta a la que la producción y la eliminación de lactato permanecen en equilibrio. El lactato en sangre se sitúa aproximadamente entre 1,5 y 2,0 mmol/L, en el primer umbral de lactato (LT1) o justo por debajo de él [1]. En términos prácticos, esto normalmente corresponde a alrededor del 60-70% de la frecuencia cardíaca máxima, aunque varía considerablemente entre individuos.

Lo que hace que esta banda sea interesante fisiológicamente es lo que sucede en el músculo. Las tasas de oxidación de grasas son casi máximas (la intensidad a veces se denomina "FatMax") y el trabajo lo realizan predominantemente fibras tipo I, de contracción lenta, el tipo de fibra más adaptada aeróbicamente y mitocondrialmente densa [1]. Si se presiona con más fuerza, se reclutan más fibras tipo II, el lactato comienza a acumularse y la mezcla de combustible cambia progresivamente hacia los carbohidratos.

De dónde vino el término

El marco moderno se remonta en gran medida al trabajo de Iñigo San-Millán y George Brooks, cuyo artículo de 2018 Sports Medicine comparó el lactato, la grasa y respuestas de oxidación de carbohidratos en atletas de resistencia profesionales frente a personas con menor condición física, incluidas personas con enfermedades metabólicas [1]. Las diferencias en la flexibilidad metabólica entre esos grupos fueron sorprendentes y formaron la base para el argumento de que esta banda de intensidad es donde la función mitocondrial se entrena de manera más efectiva.

Llegó a una audiencia general en gran medida a través de la medicina de la longevidad, donde se reformuló de una herramienta de entrenamiento atlético a una prescripción de salud. En ese replanteamiento es donde la evidencia se vuelve más débil.

Por qué la Zona 2 de su reloj puede no ser Zona 2

Esto causa más confusión que cualquier otro punto, y vale la pena aclararlo antes de comenzar.

El número de zona es una etiqueta de cualquier modelo que utilice su dispositivo, no una medida fisiológica. El marco original de San-Millán usaba de seis a siete zonas definidas por la utilización de combustible [1]. La mayoría de los dispositivos portátiles de consumo utilizan un modelo de cinco zonas basado en porcentajes de la frecuencia cardíaca máxima estimada. Los dos pueden aterrizar aproximadamente en el mismo lugar, pero no son la misma construcción y no se derivan de la misma manera.

Tres consecuencias prácticas:

• Su frecuencia cardíaca máxima se estima, generalmente a partir de su edad. Las fórmulas de predicción de la edad conllevan un error individual sustancial: fácilmente de 10 a 12 latidos por minuto en cualquier sentido. Dos personas de la misma edad pueden tener máximos realmente diferentes, por lo que un porcentaje de una estimación es una estimación de una estimación.
• La frecuencia cardíaca óptica basada en la muñeca es menos confiable a intensidades bajas y durante los primeros minutos de ejercicio. Una correa para el pecho es considerablemente más precisa si pretendes entrenar según la frecuencia cardíaca.
• La deriva cardíaca es normal. La frecuencia cardíaca aumenta lentamente durante una sesión larga con esfuerzo constante, especialmente en calor. Perseguir un número fijo hará que disminuyas la velocidad innecesariamente al final de una sesión.

La evidencia de longevidad, evaluada honestamente

Lo que muestran los datos de aptitud física

La evidencia principal es genuinamente sólida, pero observe cuidadosamente lo que mide. En una cohorte de 122.007 adultos consecutivos remitidos para pruebas en cinta rodante limitadas por síntomas en la Clínica Cleveland, seguidos durante una mediana de 8,4 años a lo largo de 1,1 millones de personas-año, la aptitud cardiorrespiratoria se asoció inversamente con la mortalidad por todas las causas sin que se observara un límite superior de beneficio [2]. Los artistas de élite (el 2,5 % superior por edad y sexo) tuvieron la mortalidad ajustada por riesgo más baja de cualquier grupo, con un índice de riesgo ajustado de 0,20 (IC del 95 %: 0,16-0,24) frente a los artistas de menor rendimiento, o aproximadamente una reducción del 80 %. (HR ajustado 0,77, IC 95% 0,63–0,95), y esa diferencia se mantuvo solo en pacientes mayores: entre los de 70 años o más, el índice de riesgo ajustado fue 0,71 (IC 95% 0,52–0,98) [2].

Incluso elite versus simplemente alto el fitness favoreció al grupo de élite (HR ajustado 0,77, IC 95% 0,63-0,95), y esa diferencia se mantuvo solo en pacientes de mayor edad: entre los de 70 años o más, el índice de riesgo ajustado fue 0,71 (IC 95% 0,52-0,98) [2].

Dos advertencias pertenecen a esas cifras. Se trataba de una cohorte observacional, por lo que no se puede excluir la causalidad inversa: una enfermedad no diagnosticada reduce la aptitud física y aumenta la mortalidad. Y la población eran personas remitidas para hacerse pruebas debido a síntomas, no una muestra general sana. Es un caso convincente para desarrollar el fitness. No hay evidencia sobre qué intensidad lo construye mejor, porque midió el resultado en lugar del método.

La prueba inconveniente

El estudio Generación 100 es el ensayo aleatorio más grande que aborda esa pregunta y rara vez se menciona en el contenido de la Zona 2. Publicado en The BMJ en 2020, aleatorizó a 1567 adultos de entre 70 y 77 años en Trondheim (edad media 72,8, 790 mujeres) a cinco años de entrenamiento en intervalos de alta intensidad a aproximadamente el 90% de la frecuencia cardíaca máxima (n = 400) o entrenamiento continuo de intensidad moderada a aproximadamente el 70% de la frecuencia cardíaca máxima. (n=387) - esencialmente Zona 2 - o las pautas nacionales de actividad física como control (n=780) [3].

Después de cinco años, los hallazgos fueron:

Las advertencias que son de doble sentido

Ninguna de las diferencias en la mortalidad alcanzó significación estadística, y el ensayo no tuvo el poder para detectar pequeños efectos en una población sana y ya activa: el 87,5% informó buena salud general y el 80% informó actividad física media o alta al inicio del estudio [3]. Fundamentalmente, el grupo de control no se comportó como un grupo de control: entrenaron más de lo esperado, y una proporción sustancial realizó trabajo regular de alta intensidad [3]. Esa contaminación enturbia toda comparación.

Así que esto no es prueba de que la Zona 2 sea inútil. Es una prueba de que la afirmación segura de que "la Zona 2 es la intervención de mayor rendimiento para la longevidad" no se ha demostrado en el único gran ensayo diseñado para probar algo parecido.

Lo que esto significa para la forma de entrenar

La síntesis honesta: la condición física es el resultado que predice la mortalidad, y ambas intensidades aumentan la condición física. La Zona 2 acumula volumen de manera sostenible con niveles bajos Costo de lesiones y recuperación. El trabajo de mayor intensidad parece ser más eficiente en términos de tiempo para aumentar el VO₂ máx. y, en la Generación 100, tuvo una tendencia de mortalidad más favorable [3]. Un programa creado exclusivamente a partir de cualquiera de ellos deja algo sobre la mesa. Consulte también edad biológica versus edad cronológica y cómo reducir su edad biológica.

Los beneficios que se mantienen

Adaptaciones mitocondriales y metabólicas

El volumen aeróbico de baja intensidad impulsa la biogénesis mitocondrial y la densidad capilar en el músculo entrenado; esta es una fisiología del ejercicio establecida desde hace mucho tiempo y no una afirmación reciente. La mejora de la flexibilidad metabólica, es decir, la capacidad de cambiar eficientemente entre grasas y carbohidratos como combustible, es la diferencia que San-Millán y Brooks documentaron entre los atletas de élite y los individuos metabólicamente no saludables [1].

Dado que la disfunción mitocondrial es una de las doce características del envejecimiento [4], este es un objetivo mecanísticamente coherente. El ejercicio también es un desencadenante fisiológico reconocido del reciclaje celular; consulte autofagia explicada.

Salud cardiovascular y metabólica

El entrenamiento aeróbico regular mejora la presión arterial, el perfil lipídico, la sensibilidad a la insulina y la frecuencia cardíaca en reposo. Estos son marcadores mensurables, tratables y vinculados a resultados, a diferencia de la densidad mitocondrial, que no se puede controlar en casa. Realice un seguimiento con una prueba de sangre HbA1c, una prueba de sangre de colesterol o una prueba de sangre de riesgo de enfermedad cardíaca.

Sostenibilidad: la ventaja subestimada

Este puede ser el argumento práctico más fuerte de la Zona 2. Es de bajo impacto, produce una fatiga residual mínima, se puede realizar la mayoría de los días y rara vez causa las lesiones o la aversión que descarrilan a las personas. El mejor programa de formación es el que sigue en marcha dentro de dos años. El movimiento constante de bajo grado también es el hábito que más consistentemente se atribuye a las poblaciones longevas, discutido en lo que realmente respalda la evidencia de las Zonas Azules.

Lo que se sobrevendido

• Que la Zona 2 construye mitocondrias de manera única. El marco de densidad mitocondrial es consistente con la biología molecular, pero no se ha separado claramente del volumen total de entrenamiento en ensayos controlados en humanos.
• Que existe una dosis mágica de tres a cuatro horas. Esa cifra proviene de la práctica de entrenamiento de resistencia, no de ensayos de resultados de longevidad.
• Que quemar más grasa durante el ejercicio significa perder más grasa. El balance energético total a lo largo del día gobierna la pérdida de grasa, no el uso de sustrato durante una sesión.
• Que reemplaza el trabajo de fuerza. No lo hace, y esta es la omisión más importante en la mayoría de los consejos sobre la Zona 2.

Cómo encontrar su Zona 2: cuatro métodos

El esfuerzo percibido es una quinta opción razonable: la Zona 2 se sitúa entre 4 y 5 sobre 10, un esfuerzo que cree que podría mantener durante un par de horas. Si termina una sesión sintiendo que podría haber hecho mucho más, es casi seguro que lo ha hecho bien.

Cómo empezar: una construcción de ocho semanas

Acumule volumen antes de preocuparse por la precisión. La recomendación del Reino Unido es al menos 150 minutos de actividad moderada por semana más fortalecimiento muscular en dos o más días [5], y este plan lo lleva allí.

Las sesiones de menos de 30 minutos ofrecen una adaptación aeróbica limitada, razón por la cual la duración es la variable que crece primero. Caminar cuenta absolutamente: para la mayoría de las personas que comienzan, caminar a paso ligero en una ligera pendiente aterriza directamente en la banda de esfuerzo adecuada. Las consideraciones específicas por edad se tratan en your 30s, mujeres mayores de 40 y hombres mayores de 50. Si entrenas en serio, consulta suplementos para deportistas de resistencia; si trabaja de noche, consulte suplementos para trabajadores por turnos.

Siete errores comunes

1. Esforzarse demasiado. El error más común con diferencia. Lo "fácil" de la mayoría de las personas se encuentra en algún lugar de la zona gris por encima de LT1: lo suficientemente difícil como para acumular fatiga, no lo suficientemente difícil como para impulsar una adaptación de alto nivel.
2. Ir demasiado fácil. El error opuesto. Un paseo suave no es Zona 2; el esfuerzo debería ser notablemente más exigente que caminar a las tiendas.
3. Perseguir el ritmo cardíaco de la muñeca al ritmo. La precisión que estás persiguiendo supera la precisión del dispositivo.
4. Sesiones demasiado cortas. La duración es el punto. Tres sesiones de 20 minutos no lograrán lo mismo que tres sesiones de 45 minutos.
5. Entrenamiento de fuerza con caída. La masa muscular y la fuerza impulsan la independencia funcional en la vejez. El trabajo aeróbico no los reemplaza.
6. Haciendo solo la Zona 2. La señal más clara de la Generación 100 favorecía los intervalos sobre el entrenamiento moderado [3]. Vale la pena incluir un poco de trabajo de mayor intensidad si lo toleras.
7. Dejar de fumar en la tercera semana. Las adaptaciones aeróbicas tardan meses. Los marcadores sanguíneos necesitan entre 8 y 12 semanas como mínimo.

Con qué combinarlo

Entrenamiento de resistencia, dos veces por semana

No negociable y consistentemente subestimado en el contenido de la Zona 2. La masa muscular y la fuerza disminuyen de manera predecible a partir de la cuarta década sin entrenamiento, y esa disminución genera fragilidad, caídas y pérdida de independencia. Para la mayoría de las personas, dos sesiones que cubren los principales patrones de movimiento son suficientes. Apoyo con proteína y monohidrato de creatina adecuada, que cuenta con una posición de la Sociedad Internacional de Nutrición Deportiva que respalda su seguridad y eficacia [6].

Una pequeña cantidad de trabajo de mayor intensidad

Una sesión semanal de intervalos es eficiente en el tiempo para aumentar el VO₂ máximo, y llevó la tendencia de mortalidad más favorable en la Generación 100 [3]. Este no es un argumento a favor de entrenar duro todos los días; es un argumento en contra de entrenar exactamente a una intensidad para siempre. Si tiene antecedentes cardíacos o ha estado inactivo, primero hable con su médico de cabecera sobre el trabajo de mayor intensidad.

Sueño y recuperación

La adaptación ocurre durante la recuperación, no durante la sesión. De siete a nueve horas en horarios constantes contribuyen más a tu respuesta al entrenamiento que cualquier suplemento que se analiza a continuación. Si el sueño es el factor limitante, consulte apigenina versus magnesio para dormir.

Dónde encajan los suplementos, brevemente

Los vendemos, así que tenga en cuenta la jerarquía: nada aquí se acerca al entrenamiento en sí.

• Monohidrato de creatina, 3 a 5 g diarios: el elemento mejor demostrado para la mitad de fuerza del programa [6]. Ver NMN frente a creatina.
• Magnesio, para la calidad del sueño y el metabolismo del ATP. La forma importa: consulte treonato frente a glicinato.
• Vitamin D, dada la luz solar de otoño e invierno del Reino Unido, donde las pautas del NHS recomiendan un suplemento diario de 10 µg [8]; verifique el estado con un análisis de sangre de vitamina D.
• Omega-3. En el ensayo DO-HEALTH, 1 g diario combinado con vitamina D y un programa de ejercicio en el hogar produjo un beneficio aditivo en un reloj de envejecimiento de metilación, aunque el efecto fue pequeño, aproximadamente de 2,9 a 3,8 meses en tres años, y fue un análisis post hoc. [9].
• Los compuestos dirigidos a las mitocondrias , como la urolitina A, han aleatorizado datos humanos sobre la resistencia muscular, con resultados mixtos: el ensayo más grande en adultos mayores mejoró la resistencia, pero no alcanzó su objetivo principal de caminar una distancia de seis minutos [7]. Consulte nuestra revisión de Mitopure, urolitina A frente a NMN y CoQ10 frente a ubiquinol.
• NAD⁺ precursores apuntan a un mecanismo diferente nuevamente; consulte el suplemento NAD guía y ¿NMN es una estafa?

Una precaución específica para el entrenamiento de resistencia: dosis muy altas de antioxidantes aislados tomadas alrededor de las sesiones pueden mitigar algunas adaptaciones del entrenamiento. Más no es mejor. Ver suplementos para la longevidad que probablemente no funcionan y la pila mínima de suplementos.

Cuándo hablar con un médico

Hable con su médico de cabecera antes de comenzar o aumentar el ejercicio si tiene una afección cardíaca diagnosticada, dolor en el pecho o presión al hacer ejercicio, presión arterial no controlada, mareos o episodios de desmayos, un problema en las articulaciones que hace ejercicio empeora, la diabetes toma insulina o medicamentos que pueden causar hipoglucemia, o si ha estado inactivo durante un período prolongado y tiene más de 45 años. El trabajo en intervalos de mayor intensidad, en particular, justifica una conversación primero si se aplica alguno de estos.

Deje de hacer ejercicio y busque atención médica urgente si tiene dolor o presión en el pecho, dolor que se irradia a la mandíbula o el brazo, dificultad para respirar grave desproporcionada al esfuerzo, palpitaciones con aturdimiento o desmayos. Estos no son síntomas para entrenar.

Busque una evaluación en lugar de seguir adelante si tiene fatiga persistente e inexplicable, una frecuencia cardíaca en reposo que ha aumentado notablemente sin explicación o una pérdida de peso involuntaria. Un resultado de presión arterial elevada o HbA1c pertenece a su médico de cabecera: un solo panel como el Full Body MOT Health Check o el Welzo Well-Human análisis de sangre avanzado mostrará la mayor parte.

Preguntas frecuentes

¿Qué es la Zona 2? ¿entrenamiento?

Ejercicio aeróbico sostenido en o justo por debajo del primer umbral de lactato, donde la producción y el aclaramiento de lactato se mantienen equilibrados en aproximadamente 1,5 a 2,0 mmol/L. Suele corresponder a alrededor del 60-70 % de la frecuencia cardíaca máxima y a un ritmo al que se pueden hablar frases completas. La oxidación de grasas es casi máxima y las fibras musculares tipo I hacen la mayor parte del trabajo [1].

¿Cómo sé si estoy en la Zona 2?

Utilice primero la prueba de conversación: debería poder mantener una conversación con oraciones completas, pero preferiría no hacerlo. La respiración nasal es una verificación cruzada útil. La frecuencia cardíaca funciona si usa una correa para el pecho, pero tenga en cuenta que su máximo generalmente se estima a partir de su edad y conlleva un error individual sustancial. Un medidor de lactato es el método preciso y es excesivo para la salud general.

¿Cuánto entrenamiento de Zona 2 necesito por semana?

Las tres o cuatro horas comúnmente citadas provienen de la práctica de entrenamiento de resistencia en lugar de pruebas de longevidad. La orientación del Reino Unido es al menos 150 minutos de actividad moderada por semana más trabajo de fortalecimiento en dos o más días [5], lo cual es un objetivo bien demostrado y alcanzable. Aumente la duración antes de preocuparse por la precisión.

¿Es la Zona 2 realmente el mejor ejercicio para la longevidad?

La evidencia es más variada de lo que sugiere el marco popular. La aptitud cardiorrespiratoria se asocia fuertemente y de manera dependiente de la dosis con una menor mortalidad [2], pero eso tiene que ver con el resultado, no con la intensidad utilizada para alcanzarlo. En el ensayo Generación 100, cinco años de entrenamiento continuo de intensidad moderada en adultos de 70 a 77 años no superaron al grupo de control, y el entrenamiento por intervalos tuvo la tendencia más favorable [3]. La Zona 2 es una forma sostenible de desarrollar la condición física, no un óptimo probado.

¿Caminar cuenta como Zona 2?

Para muchas personas, sí, particularmente caminar a paso ligero o caminar en una pendiente. Si puedes hablar con frases completas pero prefieres no hacerlo, estás en el nivel de esfuerzo adecuado, independientemente de la actividad. Un paseo suave generalmente no es suficiente.

¿Cuánto tiempo hasta que vea resultados del entrenamiento de la Zona 2?

Los cambios subjetivos en la energía y en la sensación del esfuerzo suelen aparecer en un plazo de tres a cuatro semanas. Los marcadores sanguíneos, como los lípidos y la presión arterial, suelen necesitar de 8 a 12 semanas. Para lograr cambios significativos en la aptitud cardiorrespiratoria se necesitan meses de volumen constante. Consulte cuánto tardan los suplementos en hacer efecto para escalas de tiempo comparables.

¿Mi Apple Watch o Garmin Zone 2 son lo mismo?

No necesariamente. Los dispositivos portátiles de consumo suelen utilizar un modelo de cinco zonas basado en un porcentaje de la frecuencia cardíaca máxima estimada, mientras que el marco fisiológico en el que se basa la conversación sobre longevidad utiliza de seis a siete zonas definidas por la utilización de combustible [1]. Pueden coincidir aproximadamente, pero el número de zona es una etiqueta de un modelo, no una medición, y la frecuencia cardíaca óptica basada en la muñeca es menos confiable a intensidades bajas.

¿Debería hacer la Zona 2 en ayunas?

No hay evidencia sólida de que la Zona 2 en ayunas produzca mejores resultados a largo plazo que el entrenamiento con alimentación, y puede comprometer la calidad y duración de la sesión, que son las variables que más importan. Si tienes diabetes o tomas medicamentos que afectan la glucosa en sangre, no entrenes en ayunas sin consejo médico.

¿Puedo hacer la Zona 2 todos los días?

La mayoría de las personas pueden, porque el costo de recuperación es bajo, esa es una de sus principales ventajas. Vigile la carga total si también está haciendo intervalos y entrenamiento de resistencia, y tómese una semana realmente fácil aproximadamente cada cuatro semanas si está entrenando cerca de su capacidad máxima.

¿Todavía necesito entrenamiento de fuerza si hago la Zona 2?

Sí, y esta es la omisión más importante en la mayoría de los consejos de la Zona 2. El entrenamiento aeróbico no preserva la masa muscular ni la fuerza, y eso es lo que determina la independencia funcional en la vejez. Dos sesiones de resistencia a la semana junto con el trabajo aeróbico es el mínimo que vale la pena aspirar [5], respaldado por una cantidad adecuada de proteínas y creatina [6].

Referencias

1. San-Millán I, Brooks GA. Evaluación de la flexibilidad metabólica mediante la medición de las respuestas de oxidación de lactato, grasas y carbohidratos en sangre al ejercicio en atletas de resistencia profesionales e individuos con menor condición física. Medicina deportiva. 2018;48(2):467–479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28623613/
2. Mandsager K, Harb S, Cremer P, Phelan D, Nissen SE, Jaber W. Asociación de aptitud cardiorrespiratoria con mortalidad a largo plazo entre adultos sometidos a pruebas de ejercicio en cinta rodante. Red JAMA abierta. 2018;1(6):e183605. https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2707428
3. Stensvold D, Viken H, Steinshamn SL, et al. Efecto del entrenamiento físico durante cinco años sobre la mortalidad por todas las causas en adultos mayores: el estudio Generación 100: ensayo controlado aleatorio. El BMJ. 2020;371:m3485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33028588/
4. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Señas de identidad del envejecimiento: un universo en expansión. Celda. 2023;186(2):243–278. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01377-0
5. NHS. Pautas de actividad física para adultos de 19 a 64 años. https://www.nhs.uk/live-well/exercise/exercise-guidelines/physical-activity-guidelines-for-adults-aged-19-to-64/
6. Kreider RB, Kalman DS, Antonio J, et al. Posición de la Sociedad Internacional de Nutrición Deportiva: seguridad y eficacia de la suplementación con creatina en el ejercicio, el deporte y la medicina. Revista de la Sociedad Internacional de Nutrición Deportiva. 2017;14:18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5469049/
7. Liu S, D'Amico D, Shankland E, et al. Efecto de la suplementación con urolitina A sobre la resistencia muscular y la salud mitocondrial en adultos mayores: un ensayo clínico aleatorizado. Red JAMA abierta. 2022;5(1):e2144279. https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2788244
8. NHS. Vitamina D — Vitaminas y minerales. https://www.nhs.uk/conditions/vitamins-and-minerals/vitamin-d/
9. Bischoff-Ferrari HA, Gängler S, Wieczorek M, et al. Efectos individuales y aditivos de la vitamina D, omega-3 y el ejercicio sobre los relojes de metilación del ADN del envejecimiento biológico en adultos mayores del ensayo DO-HEALTH. Nature Aging. 2025;5(3):376–385. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11922767/

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