¿Funciona realmente el resveratrol? Lo que muestran los ensayos

El resveratrol es el compuesto que lanzó la industria moderna de suplementos para la longevidad. Dos décadas después, los datos de los ensayos en humanos están disponibles, y son considerablemente más aleccionadores que el marketing. Esta guía aplica la jerarquía de evidencia de nuestra guía de suplementos para la longevidad a suplementos de resveratrol, y la conclusión es menos halagadora que la mayoría de las páginas que venden el ingrediente.

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La reputación llegó con una historia de origen convincente, una hipótesis científica adyacente al Nobel, una adquisición farmacéutica de 720 millones de dólares y una cobertura interminable sobre el vino tinto que guarda el secreto de una larga vida. Si desea una sola frase: la reputación del resveratrol se construyó a partir de estudios con ratones y un mecanismo elegante, y la evidencia en humanos en gran medida no ha logrado seguirlo.

Este artículo explica de dónde vino la historia, qué encontraron realmente los ensayos, por qué la biodisponibilidad es la explicación probable y quién, si es que hay alguien, podría tomarlo razonablemente.

Dónde La historia del resveratrol surgió de

La paradoja francesa

El punto de partida fue un enigma epidemiológico: la observación de que Francia tenía tasas relativamente bajas de enfermedad coronaria a pesar de una dieta rica en grasas saturadas, atribuida al consumo regular de vino tinto y específicamente a los polifenoles que contiene [1]. El resveratrol se convirtió en el principal candidato.

El problema con esa inferencia fue visible desde el principio. El vino tinto contiene más de tres docenas de polifenoles y su consumo influye en un patrón dietético y social completo. Escoger una molécula de ella y declararla agente activo fue una hipótesis, no un hallazgo.

La hipótesis de la sirtuina y la apuesta de 720 millones de dólares

El mecanismo que hizo famoso al resveratrol fue la activación de la sirtuina, específicamente SIRT1, una enzima vinculada a los efectos de la restricción calórica en la esperanza de vida en organismos modelo. Si una molécula en el vino activaba la misma vía que la restricción calórica, las implicaciones eran obvias y enormes.

En 2008, GlaxoSmithKline adquirió Sirtris Pharmaceuticals, la compañía construida sobre esta hipótesis, por 720 millones de dólares. Su candidato principal fue SRT501, una formulación patentada de resveratrol [5,6].

El mecanismo en sí fue cuestionado

Lo que se informa menos ampliamente es que la ciencia subyacente fue cuestionada dentro del campo. Una importante línea de investigación argumentó que la aparente activación de SIRT1 por parte del resveratrol en ensayos de laboratorio era en parte un artefacto del diseño del ensayo, específicamente, de la etiqueta fluorescente utilizada en el sustrato de prueba, más que una propiedad de la reacción enzimática en sí. En condiciones de ensayo utilizando sustratos nativos, el efecto de activación directa fue sustancialmente más difícil de demostrar.

El debate nunca se resolvió completamente en público, y los defensores de la hipótesis abogaron por mecanismos indirectos. Pero el significado práctico es el siguiente: el mecanismo principal que justificó una adquisición de 720 millones de dólares y una década de marketing para el consumidor era, en el momento en que se vendía al público, activamente cuestionado entre los científicos más cercanos a él.

Cómo terminó eso

En 2010, GSK suspendió un ensayo de fase 2a de SRT501 en mieloma múltiple avanzado después de que cinco pacientes desarrollaran insuficiencia renal aguda y posteriormente detuviera el desarrollo del compuesto por completo. El análisis declarado de la compañía fue que las insuficiencias renales probablemente eran atribuibles a la enfermedad subyacente (la nefropatía por yeso es una complicación común del mieloma), aunque reconoció que la formulación fue mal tolerada, y que las náuseas, los vómitos y la diarrea podían causar una deshidratación que exacerbó el problema. Fundamentalmente, GSK también concluyó que la formulación "puede ofrecer sólo una eficacia mínima" y, en su lugar, trasladó sus recursos a activadores de sirtuinas sintéticas [5,6,7].

Lo que realmente muestran los ensayos en humanos

En personas sanas: el estudio Chianti

Este es el estudio que debería aparecer en todos los artículos sobre resveratrol y no aparece en casi ninguno de ellos.

Investigadores siguieron a 783 adultos de 65 años o más que vivían en la comunidad en la región de Chianti en Italia (una población con un alto consumo habitual de vino tinto) de 1998 a 2009, midiendo los metabolitos del resveratrol en la orina como un marcador objetivo de la exposición dietética. Durante aproximadamente nueve años de seguimiento, la concentración urinaria total del metabolito de resveratrol estuvo not asociada con marcadores inflamatorios, enfermedades cardiovasculares o cáncer, y no predijo la mortalidad por todas las causas. Los autores concluyeron que los niveles de resveratrol alcanzados a través de una dieta occidental no influyeron sustancialmente en el estado de salud o el riesgo de mortalidad en esta población [1].

El resumen del propio autor principal fue contundente: la historia del resveratrol resultó ser otro caso en el que muchas exageraciones sobre los beneficios para la salud no resistieron la prueba del tiempo [1].

Dos advertencias justas. Esto midió el resveratrol en la dieta, no las dosis de suplementos, que son mucho más altas. Y es observacional, por lo que demuestra asociación más que causalidad. Pero es la prueba más grande, más larga y más objetiva de la afirmación central de que "el resveratrol te hace vivir más tiempo" que existe en humanos, y resultó negativa.

En la diabetes tipo 2: el único área con una señal

Donde el resveratrol muestra algo, es en las enfermedades metabólicas más que en el envejecimiento saludable.

Una revisión sistemática y un metanálisis de 15 ensayos controlados aleatorios que involucran 896 pacientes con diabetes tipo 2 encontraron que el resveratrol redujo HOMA-IR, una medida de resistencia a la insulina, en comparación con el control (diferencia de medias ponderada −0,99; IC del 95 %: −1,61 a −0,38; p = 0,002). El colesterol total y los triglicéridos no mostraron diferencias estadísticamente significativas, y no hubo diferencias significativas en los eventos adversos entre los grupos [2].

Un metanálisis separado que examinó el resveratrol en diabéticos tipo 2 bajo terapia hipoglucemiante evaluó la función renal y los marcadores de presión arterial en cinco ECA y 388 participantes, y describió la evidencia sobre los perfiles relacionados con las enfermedades cardiovasculares en este grupo como contradictoria [3].

Blood presión

Un metanálisis de ensayos controlados aleatorios encontró que, en general, el consumo de resveratrol no redujo significativamente la presión arterial sistólica o diastólica. El análisis de subgrupos encontró que las dosis más altas (≥150 mg/día) redujeron significativamente la presión arterial sistólica en aproximadamente 11,9 mmHg (IC del 95 %: −20,99 a −2,81), mientras que las dosis más bajas no mostraron ningún efecto significativo y no se observó ningún efecto significativo sobre la presión diastólica [8].

Una reducción sistólica de 11,9 mmHg sería clínicamente significativa si se mantuviera. El amplio intervalo de confianza y la ausencia de un efecto general significan que debe tratarse como una hipótesis para pruebas adicionales en lugar de un beneficio establecido.

La evidencia de un vistazo

El hallazgo sobre la interferencia del ejercicio

Éste merece su propia sección porque es el más importante en la práctica y el menos discutido.

Un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo publicado en The Journal of Physiology asignó 27 hombres sanos pero físicamente inactivos de entre 65 y ocho semanas de ejercicio de alta intensidad tres veces por semana, junto con 250 mg/día de resveratrol o placebo.

El entrenamiento mejoró los parámetros de salud cardiovascular, como se esperaba. Pero el grupo de resveratrol mostró mejoras : menor prostaciclina intersticial, mayor tromboxano sintasa muscular y abolió los efectos positivos del ejercicio sobre el colesterol LDL, la proporción colesterol total/HDL y los triglicéridos en comparación con el placebo. Los autores concluyeron que la suplementación concomitante con resveratrol puede mitigar los efectos positivos del entrenamiento físico en hombres de edad avanzada [4].

El mecanismo propuesto y el retroceso

La explicación sugerida es que el ejercicio genera especies reactivas de oxígeno que actúan como moléculas de señalización necesarias que impulsan la adaptación. Un potente antioxidante tomado junto con el entrenamiento puede suprimir esa señal: el mismo argumento planteado anteriormente acerca de que la suplementación con altas dosis de vitamina C y E mitiga las adaptaciones al entrenamiento.

Para ser justos, este hallazgo fue cuestionado. Las respuestas editoriales publicadas argumentaron que las conclusiones eran demasiado sólidas para un estudio de 27 hombres, y otros ensayos no las han replicado consistentemente [4]. Es un ensayo, no un hecho establecido.

Pero es un buen ejemplo de por qué "antioxidante" no es automáticamente sinónimo de "beneficioso" y por qué la carga de la prueba debe recaer en el producto y no en el comprador. Si entrenas en serio, vale la pena conocer esto: consulta entrenamiento de zona 2 para la longevidad y suplementos para atletas de resistencia.

El problema de la biodisponibilidad

Existe una explicación plausible de por qué una molécula con efectos de laboratorio tan sorprendentes tiene tan poco efecto en las personas, y no es nada glamorosa: muy poca cantidad llega a los tejidos en forma activa.

El resveratrol se absorbe razonablemente bien, pero luego se metaboliza ampliamente en la pared intestinal y el hígado. conjugados de sulfato y glucurónido. En consecuencia, las concentraciones de resveratrol libre en plasma son muy bajas y de corta duración: órdenes de magnitud inferiores a las concentraciones que producen efectos en experimentos de cultivo celular.

Esto es de enorme importancia a la hora de leer la literatura preclínica. Un estudio que muestra efectos dramáticos en las células en un plato a una concentración determinada dice muy poco si esa concentración es inalcanzable en humanos vivos con cualquier dosis oral tolerable. Gran parte del entusiasmo por el resveratrol se basa exactamente en ese tipo de extrapolación.

Lo que el resveratrol le enseña sobre todos los demás compuestos de longevidad

Esto es lo más útil que se puede extraer de la historia del resveratrol, porque el patrón se repite constantemente en toda la categoría:

• Un mecanismo sorprendente no es un resultado. La activación de Sirtuin fue elegante, plausible y fuertemente financiada. No se tradujo.
• Las concentraciones de cultivos celulares frecuentemente son inalcanzables en humanos. Pregunte siempre si la dosis que funcionó en un plato es alcanzable en un cuerpo.
• Los hallazgos sobre la salud del ratón se traducen mal. Esta es la regla, no la excepción.
• La validación comercial no es científica validación. Una adquisición de $720 millones le dijo lo que una compañía farmacéutica esperaba, no lo que mostraba la evidencia.
• Observe lo que los jugadores con buenos recursos dejan de hacer. Cuando una compañía con todos los incentivos para tener éxito se retira citando una eficacia mínima, eso es informativo [5,6].

Aplique esas cinco pruebas a cualquier compuesto de longevidad que esté considerando y evitará la mayoría de los costosos errores de la categoría. Usamos el mismo marco en suplementos de longevidad que no funcionan y ¿NMN es una estafa?

Trans vs cis, reclamaciones de dosificación y entrega

Trans-resveratrol es la forma a buscar

El resveratrol existe como dos isómeros. El transresveratrol es la forma más estable y biológicamente relevante y la que se utiliza esencialmente en todas las investigaciones clínicas. El cis-resveratrol no lo es. Cualquier producto que valga la pena considerar especificará trans-resveratrol, generalmente extraído del nudo japonés en lugar de de las uvas, porque el rendimiento es mucho mayor.

Dosificación

Los ensayos han utilizado una amplia gama. El estudio de ejercicio utilizó 250 mg/día [4]; el efecto del subgrupo de presión arterial apareció en ≥150 mg/día [8]; Los ensayos metabólicos en diabetes tipo 2 han utilizado desde menos de 250 mg hasta 1000 mg y más [2,9]. Un metanálisis de dosis estratificada en diabetes tipo 2 encontró reducciones de glucosa en varias bandas de dosis con resultados que varían según la edad del participante [9], que es otra forma de decir que la relación dosis-respuesta no es limpia.

No existe una dosis óptima establecida para adultos sanos, porque no hay ningún beneficio establecido en adultos sanos para optimizar.

Afirmaciones de liberación liposomal y mejorada

Dada la problema de biodisponibilidad, los formatos de entrega mejorados son una idea lógica y, en consecuencia, exigen una prima. La posición honesta es que mejorar un nivel en sangre no es lo mismo que mejorar un resultado, y ningún producto de resveratrol de liberación mejorada ha demostrado mejores resultados clínicos en humanos. Consulte la colección de resveratrol liposomal y nuestra comparación de resveratrol frente a pterostilbeno, un compuesto relacionado con mejor biodisponibilidad en teoría.

Quién podría razonablemente seguir tomándolo

Habiendo sido bastante negativo, aquí está el caso honesto para la defensa:

• Personas con diabetes tipo 2 o síndrome metabólico, donde la señal sobre la resistencia a la insulina es real aunque modesta, y donde el metanálisis no encontró diferencias significativas en los eventos adversos versus el control [2]. Esto debería ser una conversación con su médico, no una automedicación, especialmente si toma medicamentos hipoglucemiantes.
• Personas que ejecutan un amplio protocolo de longevidad y comprenden la incertidumbre. El resveratrol es económico en comparación con compuestos más nuevos, tiene un historial de tolerabilidad razonable en dosis de suplementos y la posibilidad de beneficio no es cero. Tomarlo como una apuesta de baja convicción con dinero que puedes permitirte desperdiciar es una decisión personal defendible.
• Las personas que ya han cubierto todo lo demuestran mejor. Si tu vitamina D, omega-3, magnesio, creatina, sueño, entrenamiento y dieta están realmente manejados, agregar un compuesto especulativo te cuesta poco. La mayoría de las personas que preguntan sobre el resveratrol no lo han hecho; consulte nuestra pila de suplementos mínimos y pila de longevidad barata.

Quién debería evitarlo

• Cualquier persona que tome anticoagulantes o medicamentos antiplaquetarios. El resveratrol tiene actividad antiplaquetaria y puede aumentar el riesgo de hemorragia. Hable primero con su médico de cabecera o farmacéutico.
• Cualquier persona que tome medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450, que el resveratrol puede inhibir; esto cubre una gran cantidad de medicamentos comunes. Esta es una conversación de farmacéutico.
• Cualquier persona con una condición sensible a las hormonas. El resveratrol tiene actividad fitoestrogénica y las implicaciones para las condiciones sensibles a los estrógenos no están bien caracterizadas. Busque consejo médico.
• Cualquier persona embarazada o amamantando. No adecuado.
• Cualquier persona en un bloque de entrenamiento serio puede considerar el hallazgo de interferencia del ejercicio [4] antes de combinarlo con un programa duro.
• Cualquiera con un presupuesto limitado. Esto no debería estar ni cerca de su primera compra.

Cómo comprarlo si decides

La opción de Welzo es Trans-Resveratrol de ultra pureza a £24,99, con la gama completa en el colección de resveratrol. También está disponible emparejado en el NMN y paquete Resveratrol a £41,99 y el paquete NMN + Trans-Resveratrol + PQQ a £59,99. Lectura adicional: suplementos probados por terceros, cómo leer un certificado de análisis y la pila de NMN, TMG y resveratrol.

Nuestra posición, expresada claramente

Vendemos resveratrol. Esto es lo que realmente pensamos:

• El argumento del envejecimiento saludable es débil. El mayor estudio a largo plazo en humanos sobre el resveratrol en la dieta no encontró asociación con la mortalidad, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer o la inflamación [1].
• El caso metabólico es modesto pero real. En la diabetes tipo 2 específicamente, el metanálisis muestra una reducción en la resistencia a la insulina [2].
• La historia del mecanismo superó la evidencia. Una apuesta farmacéutica de 720 millones de dólares en esta molécula fue cancelada en parte por su eficacia mínima [5,6].
• Debería estar al final de su lista. Por debajo de la vitamina D, omega-3, magnesio, creatina, sueño y entrenamiento. Posiblemente debajo de NMN, que al menos mueve de manera confiable el biomarcador que afirma tener; consulte ¿Es NMN una estafa?
• Si lo acepta, tómelo como una apuesta de baja convicción. No como una piedra angular, y no sobre la base de nada que haya leído sobre ratones.

Lectura relacionada: suplementos para la longevidad que no funcionan, Guía de suplementos NAD, espermidina vs NMN, fisetina vs quercetina, berberina vs metformina, las características del envejecimiento, Zonas azules longevidad, cuánto tardan los suplementos en hacer efecto y costo de la pila de longevidad en el Reino Unido.

Cuándo hablar con un médico

Hable con su médico de cabecera o farmacéutico antes de tomar resveratrol si toma algún medicamento recetado, en particular anticoagulantes, antiplaquetarios o cualquier medicamento metabolizado por el citocromo Enzimas P450, o si tiene una afección sensible a las hormonas, enfermedad hepática o renal, o está embarazada, amamantando o tratando de concebir.

Si está considerando el resveratrol debido a preocupaciones sobre la presión arterial, el colesterol o el azúcar en la sangre, estos requieren una medición y un manejo clínico adecuados en lugar de un suplemento. Un análisis de sangre de colesterol, análisis de sangre de HbA1c o Chequeo de salud MOT de cuerpo completo le dirá mucho más que cualquier suplemento, y existen tratamientos con evidencia sólida para los tres.

Preguntas frecuentes

¿ ¿El resveratrol realmente funciona?

Para un envejecimiento saludable y una longevidad, la evidencia humana no lo respalda. Un estudio prospectivo de 783 adultos mayores encontró que los niveles del metabolito de resveratrol en la orina no estaban asociados con marcadores inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, cáncer o mortalidad por todas las causas [1]. Hay una señal modesta sobre la resistencia a la insulina en personas con diabetes tipo 2 [2], y una señal inconsistente sobre la presión arterial sistólica en dosis más altas [8]. Es un caso mucho más débil de lo que implica el marketing.

¿Por qué el resveratrol es tan famoso si la evidencia es débil?

Porque la historia del origen fue excelente. Combinaba la "paradoja francesa" del vino tinto y la salud del corazón con la hipótesis de la sirtuina que la vincula con la restricción calórica y la esperanza de vida, y fue validada comercialmente cuando GlaxoSmithKline adquirió Sirtris Pharmaceuticals por 720 millones de dólares en 2008 [5,6]. Siguieron resultados sorprendentes con el ratón. Los datos en humanos llegaron más tarde y de forma mucho más silenciosa.

¿GSK realmente abandonó el resveratrol?

Sí. GSK suspendió su ensayo de fase 2a de la formulación de resveratrol SRT501 en mieloma múltiple avanzado en 2010 después de que cinco pacientes desarrollaron insuficiencia renal aguda y luego detuvo el desarrollo por completo, afirmando que la formulación puede ofrecer solo una eficacia mínima y, al mismo tiempo, exacerbar potencialmente una complicación renal común en ese grupo de pacientes [5,6,7]. El propio análisis de GSK atribuyó las insuficiencias renales más probablemente al mieloma subyacente que al resveratrol.

¿Es peligroso el resveratrol?

En dosis típicas de suplementos en personas sanas, tiene un historial de tolerabilidad razonable, y el metanálisis en diabetes tipo 2 no encontró diferencias significativas en los eventos adversos versus el control [2]. Las insuficiencias renales en el ensayo de GSK ocurrieron en pacientes con mieloma grave que tomaban 5 gramos al día. Las preocupaciones genuinas para los usuarios comunes son las interacciones medicamentosas: anticoagulantes, antiplaquetarios y medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450.

¿Debería tomar resveratrol con NMN?

La combinación es común y tiene una lógica mecanicista, ya que las sirtuinas dependen de NAD⁺. No existe ningún ensayo en humanos que demuestre que la combinación produce mejores resultados que cualquiera de los dos por separado. Si desea tomar ambas cosas, es una elección personal razonable, pero debe formularse como una hipótesis y no como un protocolo basado en evidencia. Vea la pila de NMN, TMG y resveratrol.

¿Puedo simplemente beber vino tinto?

No, y aquí es donde la historia del origen se desmorona por completo. El contenido de resveratrol del vino es muy bajo; Necesitaría una cantidad inverosímil y peligrosa para acercarse a las dosis de suplemento. Más importante aún, el estudio de Chianti midió una población de bebedores habituales de vino y no encontró ningún beneficio asociado con la exposición al resveratrol [1]. El alcohol conlleva sus propios riesgos bien documentados que no se compensan con el contenido de polifenoles.

¿El resveratrol interfiere con el ejercicio?

Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 27 hombres de edad avanzada encontró que 250 mg/día de resveratrol junto con ocho semanas de entrenamiento de alta intensidad mitigaron las mejoras inducidas por el entrenamiento en la presión arterial, el colesterol LDL, la proporción de colesterol y los triglicéridos en comparación con el placebo [4]. El hallazgo fue cuestionado en las respuestas publicadas como una sobreinterpretación de un estudio pequeño y no se ha replicado de manera consistente. Si entrenas en serio, vale la pena tenerlo en cuenta.

¿Qué dosis de resveratrol debo tomar?

No existe una dosis establecida para adultos sanos, porque no existe un beneficio establecido en adultos sanos. Los ensayos han utilizado desde menos de 150 mg hasta más de 1000 mg por día, con una señal de presión arterial que aparece en ≥150 mg en el análisis de subgrupos [8] y ensayos metabólicos que abarcan un amplio rango [2,9]. Si lo toma, el trans-resveratrol en el rango de 150 a 500 mg cubre la mayor parte del territorio estudiado.

¿Es el trans-resveratrol mejor que el resveratrol regular?

Sí, en el sentido de que el trans-resveratrol es el isómero biológicamente activo y más estable, y es el que se ha utilizado en la investigación clínica. Cualquier producto que no especifique transresveratrol debe ser tratado con sospecha. La mayor parte se extrae del nudo japonés, lo que lo hace adecuado para dietas basadas en plantas; consulte nuestra guía de suplementos veganos para la longevidad.

¿Qué debo tomar en su lugar?

Si su objetivo es un envejecimiento saludable y su presupuesto es finito, las opciones aburridas tienen evidencia mucho más sólida: vitamina D, omega-3, magnesio y creatina, además de sueño, entrenamiento de resistencia y aptitud cardiovascular. Nuestra pila de suplementos mínima y pila de longevidad barata establecen cómo se ve eso en la práctica.

Referencias

1. Semba RD, Ferrucci L, Bartali B, et al. Niveles de resveratrol y mortalidad por todas las causas en adultos mayores que viven en la comunidad. JAMA Internal Medicine. 2014;174(7):1077–1084. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24819981/ — resumen del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento: https://www.nia.nih.gov/news/resveratrol-does-not-affect-health-longevity-population-study
2. Zhang T, He Q, Liu Y, Chen Z, Hu H. Eficacia y seguridad de los suplementos de resveratrol en el control de los lípidos en sangre y la glucosa en sangre en pacientes con diabetes tipo 2: una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorios. Medicina alternativa y complementaria basada en evidencia. 2021;2021:5644171. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8410426/
3. Nyambuya TM, Nkambule BB, Mazibuko-Mbeje SE, et al. Un metaanálisis del impacto de la suplementación con resveratrol en los marcadores de la función renal y la presión arterial en pacientes diabéticos tipo 2 que reciben tratamiento hipoglucemiante. Moléculas. 2020;25(23):5645. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7730696/
4. Gliemann L, Schmidt JF, Olesen J, et al. El resveratrol mitiga los efectos positivos del entrenamiento físico sobre la salud cardiovascular en hombres de edad avanzada. The Journal of Physiology. 2013;591(20):5047–5059. https://physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1113/jphysiol.2013.258061
5. Fierce Biotech. Eficacia débil y riesgos renales obligan a GSK a abandonar un programa de resveratrol. 2010. https://www.fiercebiotech.com/biotech/weak-efficacy-renal-risks-force-gsk-to-dump-a-resveratrol-program
6. Lowe D. Resveratrol (SRT501): desarrollo detenido. Ciencia (AAAS), En proceso. 2010. https://www.science.org/content/blog-post/resveratrol-srt501-development-halted
7. Popat R, Plesner T, Davies F, et al. Un estudio de fase 2 de SRT501 (resveratrol) con bortezomib para pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario. British Journal of Haematology. 2013;160(5):714–717. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.12154
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10. NHS. Vitamina D — Vitaminas y minerales. https://www.nhs.uk/conditions/vitamins-and-minerals/vitamin-d/
11. Kreider RB, Kalman DS, Antonio J, et al. Posición de la Sociedad Internacional de Nutrición Deportiva: seguridad y eficacia de la suplementación con creatina en el ejercicio, el deporte y la medicina. Revista de la Sociedad Internacional de Nutrición Deportiva. 2017;14:18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5469049/
12. Panel de Productos Dietéticos, Nutrición y Alergias de la EFSA. Opinión científica sobre el nivel máximo de ingesta tolerable de EPA, DHA y DPA. Diario EFSA. 2012;10(7):2815. https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.2903/j.efsa.2012.2815

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